维视阅互联网医院 2024-01-16 16:41 浙江

2023年12月22日，著名眼科专家、上海交通大学范先群院士团队在Research杂志（影响因子11.0分）发表了题为“AAV用于眼病基因治疗—进展与展望”的综述文章。

关于AAV基因治疗的临床研究如火如荼，全球已有多款基于AAV的基因治疗药物上市并在临床诊疗中获得显著疗效，本文将带大家重点了解基于AAV的基因治疗及其在眼病治疗方面的应用。

一、什么是基因治疗和AAV？

基因治疗是指将外源正常基因通过基因转移技术导入靶细胞，以纠正或补偿基因缺陷及异常引起的遗传性疾病和恶性肿瘤等，最终达到治疗目的的一种治疗方法。

外源正常基因要想成功进入靶细胞并随着细胞周期进行复制、表达产生正常蛋白质，离不开“载体”的帮助。基因治疗常用病毒载体作为递送系统，AAV即腺相关病毒，是常见的病毒载体之一。

腺相关病毒（AAV）具有免疫源性极低、安全性好、宿主细胞范围广和在体内表达外源基因时间长等特点，被视为最有前途的基因治疗载体。

基于AAV的体内基因治疗实例—治疗由RPE65基因功能缺失引起的视力丧失

二、AAV载体的优势

安全性高：野生型AAV是天然缺陷型病毒，重组AAV不整合基因组，未发现AAV与任何疾病相关。

免疫原性低：当用AAV局部大剂量感染肌肉、脑、眼等组织时，很少有感染上的细胞之后被免疫系统清除。

表达时间长：AAV可在体内长期稳定表达，避免重复治疗。

宿主范围广：AAV可以感染分裂细胞和非分裂细胞。

特异性强：重组AAV有十多种常用的血清型，不同血清型对不同脏器有较高的识别和感染能力。

三、基因治疗在眼病治疗中的应用

眼睛是基因治疗的理想靶器官，多重血-眼屏障使眼睛拥有相对独立且封闭的内环境，大大降低了诱发全身性不良事件的可能性；而且眼睛体积较小，只需要低剂量的药物即可达到治疗效果。

2017年，美国FDA批准的第一个基因疗法药物Luxtarna就是用于治疗遗传性视网膜疾病—Leber先天性黑蒙。

早期使用AAV基因治疗并取得较好疗效的眼病有Leber先天性黑蒙、视网膜色素变性、Leber遗传性视神经病变、先天性视网膜劈裂症、脉络膜缺失症等单基因遗传病。

近年来通过优化的AAV靶向治疗策略，年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变以及青光眼等常见非单基因眼病的治疗同样取得了显著的疗效。

四、AAV用于眼病基因治疗的展望

通过定向筛选、随机设计等方式改造AAV衣壳，使用组织特异性启动子，缩短末端结构域等改造策略能使AAV在递送有效性和特异性方面进一步优化。

近年来基因治疗研究越来越火热，已成为全球最具发展潜力的医药领域之一。相信未来会有更多AAV介导基因治疗眼病的药物上市，使众多色素异常、视神经异常和脉络膜缺损等先天性眼病患者早日获益！

参考资料：

1. High KA, Roncarolo MG. Gene Therapy. N Engl J Med. 2019;381(5):455-464.

2. He X, Fu Y, Ma L, et al. AAV for Gene Therapy in Ocular Diseases: Progress and Prospects. Research (Wash D C). 2023;6:0291.