华法林是一种非常经典的口服抗凝药，它能够阻止血栓的形成，自1955年便用于血栓性疾病的治疗与预防，目前在临床上是房颤、心脏瓣膜置换术、深静脉血栓、肺动脉血栓、心腔内血栓等疾病治疗的常用药物。尽管华法林的疗效确切，但是在使用过程中发现华法林的使用剂量难以把控，如果剂量过大则可能导致出血，甚至危及生命，剂量过小则可能导致治疗失败，而最高和最低剂量的相差甚至达10倍以上，除了剂量难以把控外，治疗窗窄、药效个体差异性大、需要频繁检测INR值并调整剂量等等都给华法林的使用带来了不便与局限。

影响华法林药效的因素有哪些？

对华法林药效产生影响的因素很多，包括遗传，年龄，体重，药物，肝功能等，研究显示遗传因素发挥着重要作用，而与华法林用药相关的遗传基因主要有CYP2C9与VKORC1基因，这两个基因可解释约40%的个体华法林用药剂量差异。

CYP2C9与VKORC1基因是如何影响华法林药效的？

华法林由S-和R-两种消旋体构成，起抗凝作用的主要是S-华法林，而85％以上的S-华法林由CYP2C9基因编码的酶代谢为无活性的产物排出体外，如果CYP2C9基因发生突变，则会导致酶活性下降，那么华法林排出就会减少，药效也就更加明显。VKORC1基因编码的酶是华法林作用的靶点，华法林通过抑制维生素K环氧化物还原酶的作用，使维生素K环氧化物不能被还原，从而抑制凝血因子的活化而起到抗凝作用，如果VKORC1基因发生突变，会导致靶点对华法林更加敏感，也就是说小剂量的华法林就能很好的刺激靶点发挥作用。

根据CYP2C9与VKORC1基因如何指导华法林的使用？

其实早在2010年美国FDA就提出针对不同CYP2C9基因与VKORC1基因的初始剂量建议；我国2013年发布的《华法林抗凝治疗的中国专家共识》建议：可通过基因检测帮助进行初始剂量的选择，且在2015年发布的《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行) 》中提供了一个基于中国人群CYP2C9和VKORC1基因型的华法林初始剂量推荐表与稳定剂量计算公式。

此外，一些研究人员还做了很多通过基因计算华法林剂量的模型，其中国际华法林药物基因组学联合会（IWPC）搜集了5700例使用华法林治疗的病人，通过大量数据运算，制订了华法林的剂量运算法（www.WarfarinDosing.org）。

在这些与模型配套的软件/网址中输入病人的种族、年龄、身高、体重以及CYP2C9与VKORC1基因型等参数，就能得出病人的起始剂量，非常便捷。所以，CYP2C9与VKORC1基因检测有助于指导华法林剂量的调整，在提高疗效的同时降低不良反应的发生，最终使患者受益。

旷远生物

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