凯爱健康 2025年03月26日 11:16 浙江

近日，发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》期刊（IF=40.8）的一篇综述文章，总结了高危型人乳头瘤病毒的致癌机制，高危型HPV通过多种途径促进癌症发生，包括逃避免疫监视、促进细胞增殖、抵抗凋亡、诱导细胞永生化、促进血管生成和细胞侵袭等。

目前已知的HPV型别有200余种，只有5个属能感染人类，包括α、β、γ、Mu和Nu属。根据其感染的部位分为皮肤型和黏膜型，其中β、γ、Mu和Nu属为皮肤型，常见于手、足皮肤疣；α属为黏膜型，可引起下生殖道黏膜病变或浸润性癌。

按照引起肿瘤的风险，HPV分为低危型和高危型。高危型HPV的持续感染可能导致多种癌症，如头颈部鳞状细胞癌、宫颈癌、肛门癌、外阴癌、阴茎癌和阴道癌。全球范围内，宫颈癌仍然是女性中最常见的癌症之一，尤其是在低资源地区。

HPV的生命周期

HPV病毒本身不编码任何酶以促进自我复制，只会感染分裂活跃的细胞，并依赖宿主细胞进行DNA的复制。

病毒感染：HPV病毒首先通过微小损伤进入组织，最先被HPV感染的是基底细胞，HPV进入细胞主要是通过内吞作用实现的。

外壳脱离：进入细胞后，HPV被运送至核内体或溶酶体，在低pH环境下HPV衣壳脱离。

病毒基因进入宿主细胞核：HPV DNA最终在核膜破裂前期进入宿主细胞核，在细胞核内进行DNA复制。

病毒基因复制：HPV DNA随着宿主细胞DNA的复制而复制，并随着被感染的基底层细胞分化成熟向表层移动。

病毒组装：HPV病毒蛋白外壳表达，并包装HPV基因组形成完整的病毒颗粒。

成熟和释放：最终HPV以传染性病毒颗粒的形式从上皮细胞释放。

HPV感染到病毒颗粒释放约需要3周时间。早期蛋白（如E1、E2、E6和E7）在病毒复制和宿主细胞转化过程中发挥关键作用，尤其是E6和E7蛋白通过降解p53和pRb等抑癌蛋白，促进细胞增殖和抑制凋亡，最终导致细胞恶性转化和癌症发生。

HPV的致癌信号通路

E5蛋白通过激活表皮生长因子受体信号通路，促进细胞增殖并抑制凋亡；

E6蛋白通过降解p53蛋白，激活相关信号通路，促进细胞增殖和免疫逃逸；

E7蛋白则通过与pRb蛋白结合，释放E2F，推动细胞周期进程并促进细胞迁移。

这些蛋白通过复杂的信号网络，共同作用于宿主细胞，导致基因组不稳定、细胞代谢重编程和免疫抑制，最终推动癌症的发生和发展。

HPV的免疫逃逸

HPV感染普遍存在，但只有少数感染高危型HPV者最终发展为浸润癌。大多数情况下，HPV可被免疫系统清除。然而，为了完成其生命周期和复制，HPV已具备逃避宿主免疫监测的机制，并增加了长期感染和细胞转化的机会。

（1）通过囊泡形式运输病毒DNA，HPV可以避免被模式识别受体识别，这对于病毒的持续感染至关重要；

（2）由于E2基因对E6、E7的转录抑制活性，早期HPV病毒的基因表达很低，从而最大限度地减少了潜在的宿主免疫系统的影响；

（3）HPV 感染后，不会出现因病毒复制和组装而导致的细胞溶解或细胞病理性死亡，因而没有炎症或促炎因子的释放，免疫系统不会收到信号；

（4）HPV病毒可以损害特定的人类白细胞抗原分子，并招募调节性T细胞来抑制效应T细胞的扩增，从而阻断抗肿瘤反应；

（5）HPV病毒可下调角质细胞的固有免疫传感器，抑制Ⅰ型干扰素反应，逃避宿主细胞的抗病毒反应。

HPV感染仍然是全球HPV相关性肿瘤发生和死亡的一个重要原因，HPV病毒的精密组成（包含3个基因组区域即 E、L和 LCR各司其职）和免疫逃逸，使得 HPV 更易感染而不易被免疫系统监测到。幸运的是，通过接种预防性HPV疫苗以及定期HPV筛查可以有效防止HPV感染，及时控制病变的发生发展。

参考文献：

1. Zhang Y, Qiu K, Ren J, Zhao Y, Cheng P. Roles of human papillomavirus in cancers: oncogenic mechanisms and clinical use. Signal Transduct Target Ther. 2025;10(1):44. Published 2025 Jan 24. doi:10.1038/s41392-024-02083-w

2. 李明珠,魏丽惠.HPV的致瘤机制及以此预防HPV感染的研究进展[J].中华妇产科杂志, 2022, 57(2):4.DOI:10.3760/cma.j.cn112141-20211209-00726.