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DNA甲基化检测在宫颈癌及癌前病变人群筛查中分流价值的研究

2020年5月7日

顾圆圆 周冠楠 汪清 丁景新 华克勤

复旦大学附属妇产科医院妇科,2020年4月(IF=5.5) 

      复旦大学附属妇产科医院等三所医院门诊筛查结果为HPV16/18+和/或细胞学异常TCT≥HSIL+且接受阴道镜检查有明确病理检查结果的588例宫颈细胞标本进行S5甲基化(careLYFE)检测。 

1、甲基化区分不同宫颈病变程度

      S5甲基化的得分随着宫颈病变的恶性程度增高而升高,与宫颈病变程度呈正相关,中位数值分别为1.1(无病变)、2.1(LSIL)、15.2(HSIL)、19.7(CC)。不同病变之间差异的P值<0.001,说明S5甲基化数值可较好区分不同的宫颈病变程度。

 

2、甲基化分流HSIL+具有高灵敏度、特异性

      根据受试者特征曲线(ROC)的曲线下面积(AUC),探索S5甲基化(careLYFE)的cutoff值为2.85,此时受试者曲线下面积(AUC)为0.86(95%CI 0.840-0.910)。S5甲基化检测EPB41L3、HPV16L1、HPV16L2、HPV18L2、HPV31L1 和HPV33L2。中国HPV31和HPV33的感染率很低,其在HSIL和癌症中的感染比例更低,因此careME(careLYFE)只检测EPB41L3、HPV16L1、HPV18L2,可比S5减少一半的检测成本。careME的AUC为 0.823 (95% CI 0.778–0.847),检测结果与S5相似,但显著优于EPB41L3(AUC为0.714 (95% CI 0.678–0.754))。

      S5甲基化cutoff值为2.85时,对HSIL+的灵敏度为89.1%(95%CI 86.2-92.4%),特异性为76.6%(95CI 72.2-78.9%),阳性预测值为90.6%(95% CI 87.2-93.1),阴性预测值为73.5%(95% CI 69.6-75.7)。HPV16/18分型对HSIL+的灵敏度为64.4% (95% CI 57.8–72.1%),特异性为44.9% (95% CI 40.5-49.1%),阳性预测值为74.6%(95% CI 71.3-76.8),阴性预测值为33.3%(95% CI 29.3-38.2)。细胞学对HSIL+的灵敏度为48.9% (95% CI 42.8-53.2%) ,特异性为54.4% (95% CI 50.3-58.4%),阳性预测值为73.1%(95% CI 70.5-75.9),阴性预测值为34.3%(95% CI 25.4-34.8)。S5甲基化检测可以同时保持高敏感性和高特异性,有较好的临床应用价值。

 

3、甲基化能特异性的检出HSIL+,癌症不漏检

      比较3种不同方法学对No-lesion、LSIL、HSIL和CC的阳性率。no-lesion 76.7%(67.7-79.8) HPV16/18阳性,而S5(cutoff 2.85)只有10.0%(7.6-13.8)。S5(cutoff 2.85)对LSIL、HSIL的阳性率分别为30.8%(27.9-35.0)和87.0%(84.3-89.7)。S5能检测到所有67例宫颈癌为阳性,HPV16/18漏检11.9%的癌症,细胞学则漏检65.7%的癌症。

 

4、甲基化可避免至少70%以上的非必要阴道镜转诊。

      57名HPV16/18+和细胞学≥(TCT) HSIL+患者中,56 例(98.2%)为组织病理学诊断宫颈HSIL+的患者。306名HPV16/18+但细胞学<(TCT)HSIL+患者中有91例(29.7%)患者病理结果与筛查判断不一致(即<(His)HSIL+女性),其中74%(67/91)的患者S5甲基化阴性。225名HPV16/18-但细胞学≥(TCT)HSIL+患者中有75 例(33.3%)患者病理结果与筛查判断不一致,即<(His)HSIL+女性。其中79%(59/75)的患者S5 甲基化阴性。因此,甲基化作为宫颈癌及癌前病变筛查分流可避免至少70%以上的非必要阴道镜转诊。

5S5甲基化具有临床预测价值

      门诊初筛HPV16/18+而阴道镜病理为<(His)HSIL的92名患者中,有68名S5阴性且58.8%(40/68)的患者1年后HPV16/18转阴,而24名S5阳性仅有4.6%(1/24)的患者1年后HPV16/18 转阴;同样地,门诊初筛细胞学≥(TCT)HSIL 而阴道镜病理为(His)HSIL的76名患者中,有60名S5阴性且71.7%(42/60)的患者1年后细胞学转阴,而16名S5阳性仅有12.5%(2/16)的患者1年后细胞学转阴。

 

6、甲基化检测有助于避免过度诊断和治疗

      中国妇女人群中,S5甲基化的分值与宫颈恶性程度呈正相关。S5甲基化检测能检出全部(100%)宫颈癌病例以及89.1%的宫颈高级别上皮内瘤变的患者,漏诊率较低,是一种安全性高的宫颈癌筛查手段。使用S5甲基化检测联合目前常规的门诊筛查(HPV16/18、细胞学检测)方案,具有降低非必需的阴道镜转诊率的潜在价值。对于门诊筛查结果异常(HPV16/18和或细胞学≥HSIL+)但阴道镜病理<(His)HSIL+的人群,S5甲基化有助于预测其1年后宫颈病变的进展。S5甲基化检测的高灵敏度和特异性有助于避免宫颈癌筛查中过度诊断和治疗。