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【指南新资讯】2019ASCCP基于风险的宫颈癌筛查结果异常和癌前病变的管理指南更新

2020年4月9日

 csccp解读 


2020年4月2日,美国阴道镜及宫颈病理学会(ASCCP)在下生殖道疾病杂志正式发布了“2019ASCCP基于风险的宫颈癌筛查结果异常和癌前病变的管理指南”,以下为摘录文章的一些要点与大家分享。

背景

ASCCP基于风险的宫颈癌筛查结果异常和癌前病变管理指南是美国阴道镜和宫颈病理学会(ASCCP)发起的宫颈癌筛查异常后管理的第四次共识指南,第一次共识会议于2001年召开,随后分别于2006年和2012年进行了更新。2015年ASCCP发布了一版过渡指南,主要针对HPV筛查初筛提出了管理建议。2019年ASCCP宫颈癌筛查结果异常和癌前病变的管理共识(以下简称为2019版指南),再次更新并取代了既往指南,与之前版本的关键区别在于其基于风险值的量化和细化,加入“阈值”概念,同等风险,同等管理更加精细化例如,既往指南:阴道镜检查推荐用于HPV阳性的ASC-US、LSIL建议进行阴道镜检查,2019版改变为“基于风险”的指南:提出根据既往筛查和此次筛查结果发生CIN3+的风险在4.0%以上,建议对这些女性进行阴道镜检查。提出这一改变的根据是以基于目前的筛查结果和既往筛查史(包括未知史)组合风险评估表。这个评估表来自于凯撒机构(KPNC)的一项前瞻性纵向队列研究,该研究对150多万名患者进行了历经10年以上的随访,将当前筛查结果和过去的病史设计为数据表,生成患者的评估风险值。Egemen等[1]详细描述了所有风险指标对此指南中评估不同指导方针决策的意义

早在2012年ASCCP宫颈癌筛查和管理共识中已首次提出同等风险,同等管理的原则,即对5年内发生宫颈高级别及以上病变(CIN3+)的风险进行分层管理,这在概念上是一大突破,但这一评估依赖于复杂的计算,而且没有充分纳入既往筛查史。随后由于对以前研究结果的风险有了更长期的数据和细致的理解,发现有更多的变量需要考虑,2019版指南进一步将管理建议与当前对HPV自然史和宫颈癌发生相结合。对于风险逐步升高的患者,建议进行更频繁的监测、阴道镜检查和治疗;而对风险较低的患者可以推迟阴道镜检查,进行更长时间的随访监测,当风险足够低时,再回到常规筛查。另外,2019版指南明确界定的风险阈值,以指导管理。

2019版指南更新主要涉及以下几个方面

1
推荐基于风险,而非筛查结果

阴道镜检查、治疗或监测的建议均基于患者发生CIN3+的风险,该风险由当前筛查结果和既往病史(包括未知病史)共同决定。即使相同的当前筛查结果,根据既往筛查史评估后会有不同的管理建议。

2
在某些情况下推迟进行阴道镜检查

对于有轻微筛查异常的患者(如HPV阳性、HPV阴性或联合筛查后的低度细胞学异常),因CIN3+的潜在风险低,建议在一年后复查HPV检测或联合筛查。

3
增加了关于即刻治疗的指导

在2012版指南中,即刻治疗(无需阴道镜活检直接进行治疗)是宫颈高级别鳞状上皮内病变(HSIL)患者的一种选择,2019版在此基础上进行了更明确的定义。对于25岁及以上的非妊娠患者,当CIN3+即刻风险≥60%时(如细胞学HSIL,HPV16+),优先推荐即刻治疗(无需阴道镜活检证实CIN2+,可直接进行治疗);对于CIN3+即刻风险在25%~60%之间的患者,可以先进行阴道镜检查及活检,也可以直接即刻治疗。但是在选择即刻治疗时,医患应充分沟通后决策,特别是对担心治疗对今后妊娠结局有潜在影响的患者。

4
治疗方式上

对于组织学上的HSIL(CIN2或CIN3),切除治疗优于消融治疗。原位腺癌(AIS)建议冷刀切除治疗。

5
CIN1以观察为主

6
高级别鳞状上皮内病变组织病理学报告的推荐

基于2014年下生殖道肛门-生殖器鳞状上皮内病变术语(LAST)/世界卫生组织(WHO)高级别鳞状上皮内病变二级分类报告结果:即高级别上皮内病变(HSIL)和低级别上皮内病变(LSIL),2019版建议组织病理学报告应包括CIN2或CIN3限定性词语,应采用HSIL(CIN2)、HSIL(CIN3)的方式报告。因这两种类型的进展风险及治疗方式的选择有所不同。

7
所有初筛HPV阳性者,无论基因型如何,均建议用同一实验室标本进行诸如细胞学分流检测

建议对相同的实验室标本进行额外的检测,目的是为阴道镜检查提供更多参考。这一项建议对其同等风险,同等管理的指导意义更有针对性(如HPV16+,NILM进行阴道镜活检,但如HPV16,HSIL直接即刻治疗)。这一推荐取代了2015宫颈癌筛查异常的临时指南中关于HPV16/18可直接转诊阴道镜,非HPV16/18才需要细胞学分流的建议。而且2019版指南指出HPV阳性,无论HPV分型如何都要进行细胞学检查,。但HPV16/18阳性发生CIN3和隐匿性癌的风险较高,因此即使细胞学检查结果为阴性,也有必要进行阴道镜检查。另外HPV16/18阳性,且实验室无法提供对同一样本细胞学的分流检测,患者也可直接转诊阴道镜。

8
高级别病变治疗后的随访时间

建议对组织学HSIL(CIN 2、CIN 3)或AIS治疗后,进行每隔3年一次的HPV检测或联合筛查,至少随访25年。只要患者的预期寿命和接受筛查的能力没有因健康问题受到严重影响,那么25年后继续间隔3年的持续监测是可以接受的。2012年指南建议5年的筛查间隔,但没有具体说明何时应该停止筛查。新的证据表明,高级别病变患病风险至少在25年内仍会升高。所以,2019版推荐高级别病变治疗后的随访至少持续25年。

9
细胞学监测的问题

只有在无法进行HPV检测或无法进行联合筛查的情况下,才单一采用细胞学检查作为监测手段。这是基于细胞学比HPV检测敏感性低,后者能更多的检出癌前病变,因此将来HPV检测会更多的用于宫颈癌初筛。所以,如果应用HPV检测或联合筛查每年一次,那么仅应用细胞学检查则需要每6个月一次;如应用HPV检测或联合筛查间隔每3年一次,仅应用细胞学检查则需要每年一次。

10
HPV检测试剂

应采用美国食品和药物管理局(FDA)批准的用于筛查的方法,需要注意的是所有HPV检测仅指高危HPV类型的检测。未经FDA批准的HPV mRNA和HPVDNA检测仅作为与细胞学联合进行筛查,除非有充分、严格的数据支持其他特殊应用。

2019版指南新的指导原则
1
基于HPV的检测是风险评估的基础

2019版指南使用基于HPV的检测,指的是HPV初筛或HPV检测与宫颈细胞学的联合筛查。HPV感染的特征,包括HPV类型和感染持续时间,共同决定了CIN 3+的风险。与HPV检测相比,细胞学较低的敏感性和阴性预测值降低其对长期风险预测的效果。单独HPV检测或与细胞学的联合筛查,可延长随访间隔和推迟低风险人群的阴道镜检查。值得注意的是,2019版管理指南的风险评估是基于HPV DNA检测的结果。

2
个性化、基于风险的管理需要将当前筛查结果和既往筛查史结合

CIN3+发生或发展的风险是根据当前和既往筛查结果,以及既往宫颈病变治疗情况综合评估。2019版指南建议提出了风险阈值:常规筛查、1年随访、3年随访、阴道镜检查结果,或治疗,分别代表了不同CIN3风险的阈值层面。每个风险层的最低阈值,称为临床操作阈值(clinical action threshold),这是2019版提出的新的概念。临床操作阈值决定了管理建议的级别。

3
允许对新的通过验证的检测方法进行更新,并根据CIN3风险情况进行调整

   随着新的检测技术的不断验证,宫颈癌防治领域正在迅速发展。另外,随着HPV疫苗覆盖率的增加和接种人群进入筛查队列,CIN3的风险也逐渐在降低。因管理指南的修订需要召开充分的协商会议,较为耗时耗力,2019年的指南建议在不需要召开充分协商会议的情况下可以纳入新技术和筛查战略,以便可以纳入新的检测方法并得以迅速传播,以优化患者管理。

4
阴道镜检查实践依据ASCCP阴道镜标准

阴道镜检查中,如果没有发现CIN2及以上(CIN2+),病变管理力度也会降低,故在每次阴道镜检查中最大限度地检出CIN2+至关重要。建议对不同部位醋白区域进行2~4块的活检。对于风险较低的人群:细胞学HSIL以下、无HPV16/18和阴道镜印象完全正常(无任何化生或其他可见异常的醋白,且有完整可见的鳞柱交界),不建议进行无目标性(随机)活检,随访即可。为了确保CIN2+不被遗漏,ASCCP阴道镜标准强调了活检的必要性,即使阴道镜下任何程度的化生或其他异常的醋白均应进行活检。

2019年版内容框架

01

临床操作阈值:对于当前筛查和既往筛查结果,如即刻CIN3+风险≥4%,应立即进行阴道镜检查或治疗;如果即刻CIN3风险<4%,则评估其5年内发生CIN3+风险,以确定患者是否应在1年、3年或5年后进行随访。根据不同风险阈值分为观察、阴道镜和治疗组(如图)。

02

 病理报告和实验室检测的更新:包括HSIL组织病理学报告(前已有论述)、更新的HPV初筛 (替换2015临时指南),以及管理中HPV检测需要进行分流问题(前已有论述)。

03

少见细胞学结果的管理:包括细胞学非典型腺细胞(AGC)(无需进行HPV分流以及重复细胞学检测)及原位腺癌(AIS)的评估、不满意细胞学结果的处理(2~4个月后重复细胞学或直接进行阴道镜检查;不满意细胞学HPV阴性的结果不应被认为是真正的阴性,建议复查)、无转化区化生细胞的处理(CIN3风险较低,不改变筛查策略)、绝经前良性子宫内膜细胞或绝经后良性腺细胞。  

04

阴道镜实践标准及阈值:ASCCP阴道镜管理及其他一些情况

05

 组织学异常的处理:包括无特指的HSIL、HSIL(CIN2或CIN3)、CIN2(担心治疗对未来生育的影响)、组织学确诊的CIN1,既往细胞学HSIL或ASC-H、持续2年的CIN1及AIS的处理。

CIN3推荐进行治疗,CIN2推荐治疗,除非有未来生育的顾虑,可以进行观察。但如果鳞柱交界不可见,或病变上边界不可见的CIN2不建议观察,因CIN2可能升级。

年轻女性的概念不再使用,在2012年的指南中,21岁至24岁的患者被认为是一个特殊人群。在目前的指南中,共识是将这一组统称为“25岁以下的患者”。以25岁为界的原因为25岁以下人群HPV感染和CIN2的自然逆转率很高,肿瘤发病率明显低于25岁以上人群。

HSIL治疗后的随访与2012年不同之处:1.不用充分、满意描述,而是用鳞柱交界可见、不可见进行描述;2.锥切后首次随访间隔不再是12个月,而是治疗后6个月基于HPV检测的复查,如果HPV阴性,每年进行HPV检测连续3年,如果均为阴性,之后转为每3年一次基于HPV检测方法。并建议推迟持续随访时间到25年。CIN2和CIN3的管理方案分开,尤其是对未来生育有顾虑的CIN2患者。

对于CIN3及任何HSIL,鳞柱交界不可见或病变上缘不可见或ECC为CIN2+,建议进行锥切;对于<25岁(prefer),或者>25岁有生育要求(accetable)可以选择观察治疗。如何观察:6个月和12个月后复查,小于25岁,采用阴道镜和细胞学检测;≥25岁,采用阴道镜和基于HPV检测为主。如果2次连续细胞学<ASC-H,病理<CIN2,对于≥25岁进行基于HPV检测为主,<25岁细胞学为主,共一年,如果结果仍为阴性,进行基于HPV检测每年一次共3年,后面3年一次随访至少25年,这些都是对2012ASCCP指南更为细化的内容。

对于CIN2有生育愿望的女性,观察方案适用于鳞柱交界可见,宫颈管取样无CIN2+或未定级的CIN。对于25岁以上,观察方案为阴道镜和HPV检测为主,每6个月持续不超过2年。在观察期间,如评估连续2次(每6个月)低于CIN2,细胞学ASC-H以下,那么在第二次评估后可改为1年后随访基于HPV为主的检测。如果3次都是阴性,那么随访间隔按正常长随访流程,如果CIN2持续2年,建议治疗。

06

癌前病变治疗之后的检测问题:特定检测及检测间隔、HSIL的短期随访、HSIL治疗后的长期随访以及长期低度细胞学或组织学LSIL(无高级别病变证据)的管理。

07

特殊人群的处理:包括年龄<25岁女性、妊娠女性、免疫缺陷者、子宫切除术后以及65岁以上既往有异常筛查。

以上内容与2012版均有相应的变化,更详细的解读将于2020年刊登在《中国妇产科临床杂志》第四期。

2019版指南是基于多项大样本的临床研究结果,在既往指南基础上进行了更新和完善,也体现出同等风险、同等管理的精细化,但在学习指南的同时,应了解这是基于美国筛查策略的变更,没有任何一个指南是放之四海而皆准的,正如开篇所讲,2019版指南适合美国本土推荐的宫颈癌筛查和病变管理的指导方针,但是对于我国也有很多学习和借鉴的地方。

参考文献:[1]Egemen D, Cheung L C, Chen X, et al. RiskEstimates Supporting the 2019 ASCCP Risk-Based Management Consensus Guidelines[J]. J Low Genit Tract Dis,2020,24(2):132-143