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HPV初筛对高级别宫颈上皮内瘤变的影响:一项加拿大随机临床试验

2018年11月2日

作者:林海锋 孙蓬明 孙蓬明大夫团队

      加拿大不列颠哥伦比亚大学的Gina Suzanne Ogilvie等人在《Journal of the American Medical Association》杂志发表题为《Effect of Screening With Primary Cervical HPV Testing vs Cytology Testing on High-grade Cervical Intraepithelial Neoplasia at 48 Months: The HPV FOCAL Randomized Clinical Trial》的研究,该研究为北美人群中单独应用HPV检测进行宫颈癌初筛的有效性提供了数据。

目的:通过单独的HPV初筛(干预组)或液基细胞学(对照组),评估48个月以内组织学证实的CIN3+(包括CIN3)的累积发生。

方法:在加拿大一项宫颈癌筛查计划中进行随机临床试验。在2008年1月-2012年5月,通过224名协作医师招募参与者,随访至2016年12月。入组标准:①年龄25-65岁;②在过去5年中无CIN2+病史,无浸润性宫颈癌病史,或无子宫切除史;③在过去12个月内没有接受过巴氏涂片检查;④无免疫抑制治疗史。共有19009名妇女被随机分配到干预组(n=9552)和对照组(n=9457)。干预组的妇女进行HPV检测,阴性者在48个月时再次检测。对照组的妇女进行液基细胞学检测(LBC),阴性者在 24个月、48个月时再次检测。在48个月时,两组均进行HPV和LBC联合筛查。主要结局为随机化后CIN3+的48个月累积发病率,次要结局为CIN2+的累积发病率。

结果:19009名随机分组的妇女中(平均年龄45岁[第10-90百分位,30-59岁]),有16374名完成研究(干预组8296 [86.9%],对照组8078 [85.4%])。在48个月时,干预组相比对照组中检测到的CIN3+和CIN2+显著减少。干预组的CIN3+发病率为2.3/1000(95%CI,1.5-3.5),对照组为5.5/1000(95%CI,4.2-7.2)。CIN3+风险比为0.42(95%CI,0.25-0.69)。干预组48个月的CIN2+发病率为5.0/1000(95%CI,3.8-6.7),对照组10.6/1000(95%CI,8.7-12.9)。 CIN2+风险比为0.47(95%CI,0.34-0.67)。HPV阴性者在48个月时的CIN3+累积发生率明显低于细胞学阴性者(CIN3+发病率,1.4 / 1000 [95%CI,0.8-2.4];CIN3+风险比,0.25 [95%CI,0.13] -0.48])。

结论:在接受宫颈癌筛查的妇女中,与细胞学检测相比,使用HPV检测进行初筛可明显减低48个月时出现CIN3+的可能。需要进一步研究以了解长期临床结果以及成本效益。

讨论:

该研究的优点:①本研究嵌入于一个完善的宫颈癌筛查计划中,将全省的细胞学标本集中在1个经过认证的实验室,由经验丰富的医师阅片,以减少偏倚。②通过主动通知将机会性筛查最小化,并由临床医师随访。③HPV和细胞学结果对组织病理学评估设盲。④对所有参与者的阴道镜检查均采用标准化程序。

该研究的局限性:①为了在48个月时提供一个完整的统计结果,两组妇女均接受HPV和细胞学联合筛查,导致退出干预与基线干预不同。由于干预组中增加了细胞学检测,在HPV阴性的妇女中检出3例CIN2+病变。由于对照组中增加了HPV检测,检出了25例不能通过单独的细胞学检测发现的CIN2+病变。相比HPV检测,细胞学检测导致的附加事件较少。②虽然这项临床试验的纳入人群来自一项基于人群的筛查项目,但仍然存在选择偏倚。研究对象具有高学历、且主要来自不列颠哥伦比亚省的2个区域,农村和偏远地区人群的代表性有限,导致具有宫颈癌高风险的人群代表性不足。

      近20年来,HPV检测在宫颈癌筛查中的应用已经在不同环境中进行评估,Meta分析也显示相比于单独细胞学筛查,单独HPV检测或HPV联合细胞学检测在宫颈癌初筛中能更早地发现癌前病变,但单独HPV检测在宫颈癌初筛的应用中仍需要大规模临床数据的支持,这项研究就为其提供了佐证。